港大生物醫(yī)學(xué)工程團(tuán)隊(duì)開發(fā)嶄新生物信息分析技術(shù)

何永基博士和謝堅(jiān)文教授

何永基博士和謝堅(jiān)文教授

港大團(tuán)隊(duì)開發(fā)的VIA生物信息分析技術(shù)，有助了解人類及其他動(dòng)物的細(xì)胞，如何正常健康地運(yùn)作、成長，以及在疾病和老化過程中出現(xiàn)變化等。VIA利用一種新穎的“無監(jiān)督式”機(jī)器學(xué)習(xí)方法，可以處理複雜的單細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù)（單細(xì)胞基因組，蛋白組和物理特徵等）

（上）VIA有效率及高度地將小鼠胚胎不同器官形成的先后過程展示出來。（下）VIA可以處理單細(xì)胞圖像數(shù)據(jù)，揭示細(xì)胞週期進(jìn)程，以及當(dāng)中細(xì)胞質(zhì)量的細(xì)微變化及質(zhì)量含量的分佈。細(xì)胞週期演化是維持生命的基本細(xì)胞代謝過程。如果此過程出錯(cuò)，可能會(huì)導(dǎo)致不同疾病，包括癌癥。

細(xì)胞是生命的基本單位，人體內(nèi)的細(xì)胞經(jīng)過長期不斷演化形成不同形態(tài)，建構(gòu)各種器官，免疫系統(tǒng)等，細(xì)胞老化或在演變過程中出現(xiàn)問題會(huì)衍生各種疾病。

過去一個(gè)多世紀(jì)，科學(xué)家一直努力鑽研不同的方法，試圖拆解細(xì)胞中蘊(yùn)含的大量生物訊息，期望更透徹了解細(xì)胞運(yùn)作及細(xì)胞在正常健康或老化過程中出現(xiàn)的變化，更重要的是預(yù)知如癌癥等疾病的形成、發(fā)展和預(yù)后情況等。而細(xì)胞的基因序列和相互關(guān)係、蛋白質(zhì)成分和代謝物等的組學(xué)研究，涉及大量的數(shù)據(jù)分析，拆解需要能處理龐大數(shù)據(jù)的運(yùn)算方法，這一直是個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

香港大學(xué)（港大）工程學(xué)院電機(jī)電子工程系謝堅(jiān)文教授領(lǐng)導(dǎo)的跨學(xué)科研究團(tuán)隊(duì)，開發(fā)了一種能處理龐大數(shù)據(jù)并作出推算的新穎計(jì)算工具，一些內(nèi)地和海外的科研團(tuán)隊(duì)，已應(yīng)用于新冠病毒研究，追蹤人體接種疫苗后，對(duì)不同病毒的免疫反應(yīng)。研究成果已于學(xué)術(shù)期刊《自然通訊》（Nature Communications）內(nèi)發(fā)表。

“目前有各種具高度的“組學(xué)技術(shù)”，收集有關(guān)單細(xì)胞的多方面信息，例如細(xì)胞中“打開／關(guān)閉”的基因目錄或細(xì)胞中存在的蛋白質(zhì)類型等，但這些計(jì)算方法都無法處理龐大（超過數(shù)百萬個(gè)細(xì)胞）的複雜單細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù)，而很多時(shí)僅用來分析某一項(xiàng)特定的細(xì)胞特徵。因此，我們一直缺乏有效的解決方案，對(duì)細(xì)胞的發(fā)展作全面的軌跡推斷。”研究團(tuán)隊(duì)成員李嘉誠醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)學(xué)院副教授何永基博士說。

謝堅(jiān)文教授進(jìn)一步解釋：“細(xì)胞在正常健康和疾病過程中演變成不同的細(xì)胞狀態(tài)和類型，要準(zhǔn)確預(yù)測(cè)這些演變的軌跡，從而了解身體如何正常發(fā)育及如何染病等，我們需有能力測(cè)量和分析每個(gè)細(xì)胞的所有相關(guān)特徵。這就好像登山者在山峰循不同的途經(jīng)進(jìn)發(fā)，我們?cè)诔霭l(fā)前向每位登山者深入查問，收集他／她的身份、登山裝備、身體／精神狀況等信息后作運(yùn)算，從而推算出他們的登山軌跡，甚至預(yù)知他們會(huì)如何應(yīng)變，是否成功等?！敝x教授也是工學(xué)學(xué)士（生物醫(yī)學(xué)工程）課程總監(jiān)。

謝教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)的名為VIA的新軌跡推理算法，利用一種新穎的“無監(jiān)督式”機(jī)器學(xué)習(xí)方法，模擬人類的思維過程，像人腦般發(fā)掘數(shù)據(jù)背后的邏輯規(guī)律作推敲。在引導(dǎo)VIA機(jī)器學(xué)習(xí)的過程中，團(tuán)隊(duì)廣泛收集包括單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)、基因相關(guān)和其他生物訊息的組學(xué)數(shù)據(jù)，對(duì)各個(gè)重要的生物過程作了全面的分析研究。

“我們的方法，通過新策略能夠有效地識(shí)別生物演化的軌跡，無論細(xì)胞軌跡有多複雜。需要處理的細(xì)胞數(shù)量以百萬計(jì)，VIA依然取得良好效果?！痹擁?xiàng)研究的作者及電機(jī)電子工程系學(xué)生Shobana Stassen解釋說。Shobana近獲授港大“校長杰出博士生獎(jiǎng)學(xué)金”。

VIA處理數(shù)據(jù)規(guī)模之龐大、度之高，目前未有任何運(yùn)算方法能及。例如，VIA能推算出在骨髓造血過程中，細(xì)胞狀態(tài)微妙複雜的轉(zhuǎn)變，從而可預(yù)測(cè)一些像血癌等的病變及病情發(fā)展，為方案提供病理基礎(chǔ)。VIA又能把單個(gè)受精卵（單個(gè)細(xì)胞）變成器官齊全的新個(gè)體，複雜、奇特的過程展示出來，團(tuán)隊(duì)利用新運(yùn)算方式，將小鼠胚胎不同器官形成的先后過程展示出來，當(dāng)中需要處理達(dá)130萬的小鼠胚胎單細(xì)胞的基因表現(xiàn)數(shù)據(jù)。

“利用VIA，可以在各種生物過程中，發(fā)現(xiàn)難以捉摸的細(xì)胞譜系及稀有細(xì)胞變異的情況，這些都是其他方法難以做得到，VIA同時(shí)亦為疾病的演變帶來重要啓示。”Shobana Stassen補(bǔ)充說。

團(tuán)隊(duì)又利用VIA來分析細(xì)胞的圖像數(shù)據(jù)，細(xì)胞圖像能顯示細(xì)胞的物理特質(zhì)，除了組學(xué)資料外，還包含各種細(xì)胞的外觀差異，以及隨時(shí)間流逝細(xì)胞外觀（形態(tài)）變化的豐富信息。循細(xì)胞的外觀特徵了解并推斷細(xì)胞的發(fā)展軌跡，過往少為人探討，而VIA提供了有效的手段。

團(tuán)隊(duì)使用謝教授的研究實(shí)驗(yàn)室新開發(fā)的光學(xué)顯微鏡系統(tǒng)，系統(tǒng)具備高速和成像的優(yōu)點(diǎn)，能以比現(xiàn)時(shí)任何典型顯微鏡快至少100倍的速度，生成大量高解像度的單細(xì)胞圖像數(shù)據(jù)。團(tuán)隊(duì)利用VIA成功揭示了細(xì)胞週期進(jìn)程中細(xì)胞質(zhì)量的細(xì)微變化及質(zhì)量含量的分佈。細(xì)胞週期演化是維持生命的基本細(xì)胞代謝過程，如果過程出錯(cuò)，可能會(huì)導(dǎo)致癌癥等病變。這新穎的光學(xué)顯微鏡早前已在《自然-實(shí)驗(yàn)室指南》（Nature Protocols）發(fā)表，謝教授的實(shí)驗(yàn)室已成立初創(chuàng)公司作相關(guān)技術(shù)轉(zhuǎn)移。

謝教授亦是香港研究資助局2020年“研資局研究學(xué)者計(jì)劃”的得獎(jiǎng)?wù)?，他表示：“基于已完成的前期基礎(chǔ)工作，我們現(xiàn)時(shí)與香港和海外的研究人員合作將VIA應(yīng)用于不同的生物醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)，其中包括跟蹤的效果，以及加速制藥行業(yè)的藥物研發(fā)過程等。我們把VIA設(shè)定為開放使用的工具，與全球科學(xué)家分享，目前在美國和國內(nèi)已有科研團(tuán)隊(duì)，把VIA相關(guān)工具應(yīng)用于新冠病毒研究，包括推斷感染后免疫系統(tǒng)的反應(yīng)、預(yù)測(cè)重癥的發(fā)生，疫苗產(chǎn)生的抗體量和反應(yīng)，以及對(duì)療程的反應(yīng)等，而免卻例如重複抽血檢查等的一些常規(guī)程序。”